Microbiota intestinal e doenças neurológicas

por Juciléia Portela, Allan Fernandes do Prado, Edilcéia Domingues do Amaral Ravazzani e Camila Moraes Marques

RESUMO 

A relação entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central tem sido objeto de inúmeros estudos, com o intuito de desvendar os mecanismos fisiológicos responsáveis pela conexão entre o cérebro e o intestino. Estes estudos evidenciam que, em virtude desta comunicação interativa, diversas patologias crônicas podem estar relacionadas com modificações na microbiota intestinal, tanto como causa quanto como consequência. Da mesma forma, muitas patologias ligadas ao SNC demonstram ligação com alterações na microbiota intestinal. O tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos através da modulação da microbiota também pode ser realizado por esta técnica, uma vez que permite efeitos atenuantes do processo inflamatório gastrointestinal que afeta mediadores imunológicos ou neurais. O uso de Probióticos administrados em quantidades adequadas colabora com a diversidade de bactérias benéfica, contribuindo para o equilíbrio da microbiota intestinal. Com base em uma revisão integrativa da literatura, este estudo procura obter subsídios para que os profissionais da nutrição possam auxiliar no tratamento de distúrbios psiquiátricos com base nesta técnica.

Palavras chaves: microbiota intestinal, distúrbios do sistema nervoso central, probióticos

INTRODUÇÃO

 

A conexão entre o cérebro e o intestino já é consenso entre os estudiosos do assunto e tem gerado cada vez mais pesquisas sobre os efeitos dessa conexão. O sistema nervoso central (SNC) exerce a regulação da composição microbiana e fisiológica, essa conexão bidirecional acontece por meio de mecanismos variados, envolvendo vias endócrinas, imunológicas e neurais e alterações psíquicas podem intervir em processos digestivos (1).

Portanto, o estômago ou o desconforto intestinal de uma pessoa podem ser a causa ou o produto de problemas mentais relacionados à ansiedade, depressão e transtorno bipolar. Isso se deve ao fato de que o sistema nervoso e trato gastrointestinal (TGI) estão intimamente conectados. Um intestino conturbado pode enviar sinais para o cérebro, assim como um cérebro perturbado pode enviar sinais para o intestino. O intestino comunica-se com o sistema nervoso central através de pelo menos três canais paralelos e interativos que envolvem mecanismos de sinalização nervosos, endócrinos e imunológicos (2).

A relação entre alterações na microbiota intestinal e doenças crônicas tem sido alvo de grande interesse acadêmico. Em um estudo de caso de pacientes com asma, obesidade e doença inflamatória intestinal foi observado alterações na microbiota intestinal em pacientes com estas patologias (3). Observa-se que existem diversos estudos correlacionando alterações na microbiota intestinal à obesidade (4), e estudo de caso realizado estabeleceu uma relação entre distúrbios na microbiota intestinal e a prevalência de diabetes tipo I e II(5).

Sem a pretensão de esgotar o tema, esta revisão tem o objetivo de compreender o envolvimento da microbiota intestinal na regulação de processos mediados pelo Sistema Nervoso Central (SNC), buscando fornecer instrumentos para que os profissionais da área da nutrição possam contribuir para a melhoria da saúde mental dos pacientes (6).

METODOLOGIA

            

Este trabalho trata-se de uma revisão integrativa que tem como finalidade reunir e sistematizar resultados de pesquisas sobre um delimitado tema ou questão de maneira sistemática e ordenada, contribuindo para o aprofundamento do conhecimento do tema investigado, apresentando-se, assim, como uma ampla abordagem metodológica, possibilitando uma visão completa do fenômeno analisado.

Para o presente estudo, realizou-se uma busca pelos artigos nas seguintes base de dados: EBSCO, PubMed, SciElo; com os seguintes descritores: em Ciência da Saúde (DECS): microbiota intestinal AND sistema nervoso, microbiota intestinal AND desordens mentais, microbiota intestinal AND saúde mental, probióticos AND saúde mental e em inglês microbiota gut AND nervous system, microbiota gut AND mental disorders, microbiota gut AND mental health, mental health AND probiotics. A estratégia de busca foi fundamentada em suas combinações de diferentes formas em português e inglês com booleano AND. Optou-se por artigos em português e inglês no período de novembro de 2014 a novembro de 2019 para uma busca atual sobre o tema e os critérios de exclusão foram artigos incompletos, artigos que não fossem em português ou inglês, de um período anterior a 2014 e que não tivessem relevância para a temática. Avaliação dos estudos: primeiro foram feitas análises dos estudos que seriam incluídos. É uma atividade importante, pois tem como objetivo garantir a validade da revisão. Nessa fase foi realizada a análise da literatura de forma meticulosa, na qual foram incluídas as informações que levantassem o tema proposto. Síntese dos resultados: realizada após a análise e a discussão, de forma crítica, evidenciando os principais resultados para posterior conclusão, abrangendo todas as etapas anteriores (7). Abaixo um fluxograma explicando a metodologia descrita:

ANÁLISE DE LITERATURA

 

O sistema digestório humano apresenta o maior número e a maior diversidade de bactérias complexas e estáveis de todo o corpo humano e estas o colonizam logo após o nascimento. No estômago e no intestino, devido à ação bactericida do suco gástrico e a ação da bile respectivamente, estas bactérias apresentam um ambiente desfavorável ao seu crescimento; o íleo é sítio de transição bacteriana, mas é no cólon que estas apresentam um ambiente favorável à sua multiplicação (8).

O Sistema Nervoso Central (SNC) e o Trato Gastrointestinal (GI) estão profundamente ligados através do eixo intestino-cérebro, uma forma bidirecional no qual estabelece uma conexão entre o SNC e Entérico, perpassando o sistema endócrino, periferias imunológicas e neurais. A microbiota pode ser modificada pelo cérebro, o SNC controla moléculas sinalizadoras que são liberadas no lúmen intestinal das células (9).

Essas moléculas são secretadas pela microbiota intestinal e transformadas através da circulação linfática e sistêmica em todo Sistema Nervoso Central (SNC), influenciando no comportamento e modulando a plasticidade do cérebro e função cognitiva (10). 

A interação do humor e os padrões alimentares podem ser complexos, mas há várias pesquisas que mostram um aumento de consumo de calóricos e nutricionalmente pobres, quando os seres humanos são confrontados com o estresse psicológico, assim como quando apresentam sintomas depressivos (11). Essas alterações na microbiota intestinal podem ser influenciadas por modificações alimentares, como dieta rica em fibras, devido a seus compostos de fermentação que aumentam a produção em ácidos graxos de cadeia curta. O acetato e butirato são produzidos no intestino e estão associados a processos anti-inflamatórios. Em um curto prazo, foram percebidas alterações na atuação e na composição da microbiota intestinal em pessoas que tiveram a mudança na dieta, passando as diferenças independentes na expressão de genes microbianos(12).

Segundo evidências, há uma diferença significativa entre a microbiota de um indivíduo saudável e um com diagnóstico de bipolaridade. A primeira diferença observada foi que determinadas bactérias variam tornando possível até mesmo a criação de marcadores para diagnóstico de distúrbios de bipolaridade. A maioria dos estudos concordam que uma microbiota saudável é composta 90% por bactérias Firmicutes e Bacteriodetes (13).

A microbiota pode influenciar o cérebro alterando o comportamento emocional, fisiologia do estresse, humor, cognição e comportamento. Através do nervo vago que faz ligação intestino cérebro regulando a resposta digestiva e relaxamento. Estimular o nervo vago reduz emoções negativas, sendo ele importante via de comunicação modulatória entre as bactérias presentes no intestino e o cérebro (por exemplo, produção de citocinas), limitação do estresse oxidativo, aumento da biodisponibilidade de nutrientes e precursores de neurotransmissores (como o exemplo, triptofano). Essas bactérias agem também na manutenção adequada da barreira, impedindo a permeabilidade intestinal e uma subsequente cascata de inflamação de baixo grau (14).

A microbiota intestinal é formada por trilhões de bactérias que influenciam o funcionamento normal e provocam modificações ao hospedeiro da doença, além disso, apresenta importantes funções nutricionais, metabólicas e de proteção contra infecções e outras doenças. Mas esta microbiota tem sofrido modificações devido ao aumento no uso de bactericidas, mudanças de condutas alimentares, estresse, dentre outros fatores, reduzindo assim suas funções, em especial a de proteção. Com esse desequilíbrio, ocorre um aumento das bactérias patógenas, com produção de toxinas, caracterizando o quadro de disbiose (15).

PROBIÓTICOS COMO REGULADORES DO CÉREBRO.

Conceituando probióticos, são microorganismos vivos, que quando administrados em quantidade adequada podem conferir benefícios à saúde do ser humano. São responsáveis por estimular a multiplicação de bactérias benéficas, assim o uso associado destes traz, portanto, o equilíbrio da microbiota intestinal, considerando-se a inibição de multiplicação de bactérias patógenas e o estímulo à multiplicação de bactérias benéficas (16).

O conhecimento dos benefícios dos probióticos e prebióticos para a microbiota intestinal levou a elaboração de estratégias alimentares, visando o equilíbrio entre bactérias benéficas e bactérias patógenas. O estudo elucida que as principais bactérias empregadas nos alimentos funcionais probióticos são aquelas pertencentes aos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium¸ e ainda, Enterococcus faecium, devendo-se destacar que o efeito de cada bactéria é específico para cada cepa (16).

Faz-se importante destacar aqui a forma de atuação dos probióticos no organismo humano, que não possuem destino certo, todavia, destacam-se três possibilidades: supressão do número de células viáveis através da produção de compostos da atividade microbiana, a competição por nutrientes e a competição por sítios de adesão; alteração do metabolismo microbiano, através do aumento ou da diminuição da atividade enzimática; estímulo da imunidade do hospedeiro, através do aumento dos níveis de anticorpos e o aumento da atividade dos macrófagos (16).

Recentemente surgiu um novo termo “psicobióticos”, nada mais é que um subtipo de espécies de probióticos predominantemente Lactobacillus e Bifidobacterias que conseguem modular o eixo cérebro e intestino causando a sensação de bem-estar e maior resistência ao stress (17). No ano de 2012 o termo “psicobiotics” foi introduzido pela primeira vez devido à influência de determinados microorganismos que podem causar a melhora de sintomas em pacientes com distúrbios psiquiátricos. Por definição, estes “são microorganismos que quando ingeridos em quantidades adequadas produzem um benefício à saúde de pacientes com doença psiquiátrica” (18).

A mudança da microbiota com suplementação de probióticos teve ação na atividade cerebral em relação à memória dos indivíduos, melhorando o desempenho e uma melhora significativa nas tomadas de decisões (19). Em relação aos probióticos, em exames de imagem, o cérebro se mostra mais ativo no grupo que utilizou probiótico com diferença significativa (19).

Em um estudo com cepas de Lactobacillus e bifidobacterium mostrou-se que essas bactérias são capazes de produzir GABA que é o principal neurotransmissor inibitório do SNC e está associado a quadros de depressão e ansiedade (20). Além disso, Lactobacillus e bifidobacterium também foram achados em quantidade reduzida em mães que tiverem um stress aumentado durante a gravidez, mostrando que talvez não seja somente uma causalidade o fato de as mesmas bactérias serem capazes de produzir GABA (21).

É importante destacar que os polissacarídeos não digeríveis pelo hospedeiro são fermentados por essas bactérias e geram monossacarídeos e ácidos graxos de cadeia curta. Vale ressaltar que os ácidos graxos produzidos, o butirato e o acetato, servem como fonte de energia para o hospedeiro sendo utilizados pelos colonócitos e fígado. Estudos em humanos, apesar de limitados, mostram que o butirato e o acetato aumentam a expressão de leptina nos adipócitos proporcionando maior saciedade. Também existe um possível aumento da densidade dos capilares das vilosidades intestinais. Isso é importante, pois a translocação microbiana, que seria a passagem das bactérias pela barreira intestinal, ocorre juntamente com o aparecimento da hiperglicemia, diabetes, da inflamação no fígado e da obesidade (22).

DISCUSSÃO

Quadro 1 – Relação dos artigos incluídos, incluindo autor, tipo de estudo e objetivo proposto.

 

AUTOR TIPO DE ESTUDO OBJETIVO
Zijlmans et al. (2015) Estudo retrospectivo Examinar a relação entre mães com stress pré-natal e alterações na microbiota intestinal de seus filhos.
Bambury et al (2018) Revisão de Literatura Analisar a eficácia do uso de medicamentos com capacidade para alterar a microbiota intestinal no tratamento de condições como stress,  ansiedade e desordens depressivas, por este motivo medicamentos estão sendo denominados psicobióticos.
Kelly et al (2016) Estudo retrospectivo Demonstrar a existência de uma relação entre depressão e baixa diversidade na microbiota intestinal.
Hu et al (2019) Revisão de Literatura Relacionar alterações na microbiota intestinal e condições inflamatórias, como marcadores que permitam identificar transtornos afetivos tais como transtorno bipolar.
Pereira et al (2017) Revisão de literatura Analisar a relação entre a microbiota intestinal e a teoria de nicho de nutrientes de Freter, que postula a existência de relação entre a composição da microbiota intestinal e a oferta de nutrientes em um determinado organismo.
Lach et al (2017)  Revisão de literatura Avaliar a existência de uma relação entre a flora intestinal e transtornos do SNC, e como se dá essa comunicação.
Valles-Colomer et al (2019) Estudo retrospectivo Comprovar a relação entre a microbiota e qualidade de vida e depressão na população, através da análise de um catálogo de procariontes intestinais sequenciados com potencial neuroativo.
Logan (2016) Revisão de literatura Revisar estudos sobre a relação entre microbiota e depressão, avaliando a eficácia da terapia nutricional no tratamento de doenças psiquiátricas.
Foster et al (2015) Revisão de literatura Analisar os resultados de estudos apresentados no 29º Congresso Internacional de Neuropsicofarmacologia, com o tema Microbiota e Função Cerebral, e sua relevância em patologias psiquiátricas.
Lowry et al (2016) Revisão de literatura Analisar a eficácia de terapias nutricionais direcionais à modificação da microbiota no tratamento e prevenção de desordens psiquiátricas como ansiedade, e distúrbios afetivos.
Saad (2006) Revisão de Literatura. Apresentar os mais recentes conceitos sobre probióticos e prebióticos, e propostas de suas aplicações na melhoria da saúde humana.
Boem e Amedei (2019) Revisão de Literatura Analisar a crescente tendência de estudos recentes em estabelecer relações entre a microbiota intestinal e doenças do SNC, associadas à fisiologia da linha Central do Intestino Cérebro. Essa linha de pesquisa tem o potencial de estabelecer intervenções terapêuticas sistêmicas adicionais no tratamento de condições psiquiátricas.
Cussoto et al (2018) Revisão de Literatura Avaliar como os microrganismos intestinais interagem com elementos do sistema neuroendócrino do hospedeiro para modificar comportamentos relevantes ao estresse, comportamento alimentar, comportamento sexual, cognição e dependência química.
Passos e Filho (2018) Revisão de Literatura Evidenciar como o desenvolvimento de sofisticados estudos metagenômicos  permitiram aprofundar o entendimento da microbiota e suas relações com o funcionamento do organismo, bem como o desenvolvimento de patologias intestinais. Estes estudos também associam condições como depressão a modificações permanentes na microbiota intestinal.
Panduro et al (2017) Estudo prospectivo Analisar como a medicina genômica vem aprimorando o conhecimento sobre a relação dos genes, a microbiota intestinal e emoções negativas, particularmente em dietas ricas em açúcar e gorduras, e entender como novos estudos com esse foco podem criar formas de prevenir obesidade e o aparecimento de emoções negativas.
Giau et al (2018) Revisão de Literatura Examinar o papel da microbiota intestinal na comunicação homeostática entre a microbiota intestinal e o cérebro, determinar os mecanismos subjacentes da disfunção do sinal; e avaliar o impacto da disfunção do sinal induzida pela microbiota na doença de Alzheimer, visando ajudar a entender a microbiota de idosos e os papéis neuroinflamatórios que eles podem ter nesta doença.
Stefano et al (2017) Revisão de Literatura Evidenciar a relação entre alterações observadas em bactérias da microbiota intestinal e distúrbios psiquiátricos como depressão e transtorno bipolar, bem como a possibilidade de atenuar estas desordens através de restauração da microbiota saudável.
Bagga et al (2018) Estudo prospectivo Avaliar os efeitos da administração de microbióticos durante 4 semanas em indivíduos saudáveis sobre o comportamento, função cerebral e composição da microbiota intestinal.
Kim et al (2018) Revisão de Literatura Abordar os mais estudos observando interações entre a microbiota intestinal e o stress, autismo, depressão, doença de Parkinson e Alzheimer, bem como acerca de efeitos de modulação probiótica sobre estas desordens.
Caputi e Giron (2018) Revisão de Literatura Analisar o mecanismo de ação de receptores Toll-like, sua relação com inflamações sistêmicas e microbiota intestinal, e o desenvolvimento de doença de Parkinson.

Com relação à revisão dos artigos identificados na busca, podemos observar algumas particularidades que podem indicar lacunas nos estudos sobre o tema. Existem diversos trabalhos relacionando a depressão e ansiedade com alterações na microbiota intestinal, a exemplo (23,11,24,25,26), entre outros, mas a literatura que apresenta os efeitos da alteração na microbiota intestinal sugere que existem outras alterações do SNC que podem estar relacionadas composição da microbiota intestinal.

Por exemplo, (20) buscam relação entre alterações na microbiota intestinal e estresse, comportamento alimentar, comportamento sexual, cognição e dependência química. (8) analisam a relação entre a composição da microbiota intestinal, obesidade, diabetes e emoções negativas, o que abre a possibilidade de ampliar o leque da discussão a respeito da relação entre obesidade e alterações do SNC. (27) realizam associação com a doença de Alzheimer, (19) analisam a relação entre a microbiota e a função cerebral. (28) também estudam a relação entre alterações na microbiota com stress, autismo, doença de Parkinson e Alzheimer, além da depressão, bem como (29) estudam a relação com a doença de Parkinson.

Estudos que associam alterações na microbiota e doenças do SNC, entretanto, permanecem excessivamente centrados na análise de depressão e ansiedade, evidenciando que há possivelmente uma lacuna na literatura que permite associar alterações na microbiota com outras patologias.

Outro aspecto que é salientado pela maioria dos estudos é a dificuldade em estabelecer qual a relação de causalidade existente entre as patologias do SNC e a microbiota intestinal, ou seja, se as alterações na microbiota são precursoras destas patologias, ou vice-versa, em função da bidirecionalidade do eixo intestino-cérebro. Isso indica a necessidade de aprofundamento de estudos a respeito da dinâmica da fisiologia do eixo intestino-cérebro, permitindo o desenvolvimento de formas de tratamento de doenças no SNC com terapias microbióticas.

Há ainda que se considerar a necessidade de aprofundamento da bibliografia sobre a relação entre a microbiota e doenças do SNC simplesmente em função da necessidade de maior embasamento de uma forma relativamente recente de terapia. Reitera a importância de estudos sobre o eixo intestino-cérebro principalmente como um recurso metodológico que permita o desenvolvimento de novas abordagens sistêmicas (9). Entretanto, estes autores ressaltam que deve-se avaliar o risco de que esteja ocorrendo uma superestimação do impacto da microbiota sobre a saúde humana, o que sugere extrema cautela, sobretudo para evitar a ideia sedutora de que se tenha descoberto um “ponto de vista privilegiado que possa explicar qualquer coisa” (9). (20) ressaltam também que mais estudos devem ser realizados para identificar em quais casos o eixo microbiota intestino-cérebro desempenha um papel central, considerando inclusive a contribuição que o gênero sexual apresenta nos padrões comportamentais e processos endócrinos, dadas as discrepâncias hormonais existentes entre os sexos.   

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os estudos encontrados apresentam uma vasta gama de indícios correlacionando microbiota intestinal com o equilíbrio neurológico do organismo humano. Este equilíbrio é intermediado pela conexão entre o sistema nervoso central e o trato intestinal denominada eixo intestino-cérebro, uma forma bidirecional no qual estabelecem uma conexão entre o SNC e Entérico, perpassando o sistema endócrino, periferias imunológicas e neurais.

Isso significa que, assim como a microbiota pode ser modificada pelo cérebro, modificações induzidas na microbiota podem compensar alterações neurológicas, auxiliando na promoção de um novo equilíbrio do sistema nervoso central e, dessa forma, auxiliando no tratamento de diversas patologias, como diabete, obesidade, asma, incluindo depressão leve e grave, transtorno bipolar, e possivelmente outras desordens psiquiátricas. 

Essa relação, entretanto, necessita de estudos mais aprofundados para desvendar os mecanismos intrínsecos de seu funcionamento, de modo a permitir o desenvolvimento de tratamentos aprimorados especificamente para transtornos psiquiátricos, ressaltando a necessidade de maiores esforços na realização de estudos de casos e estudos retrospectivos que reforcem o conteúdo teórico necessário. 

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Informações sobre o trabalho

Ano de conclusão: 2019

Allan Fernandes do Prado

Pós graduado em Nutrição Clínica com treinamento em serviço Hospitalar

contato: allan.fernandes.prado@gmail.com; camilam14@gmail.com